Мстиславль основан на Замковой горе в 12 веке, предположительно между 1135 и 1156 годами. Впервые упомянут в Ипатьевской летописи в 1156 году. В тот период город представлял собой крепость-детинец на горе, окруженной валами и рвами. Вокруг располагался посад. Во второй половине XII– середине XVI веков являлся центром удельного Мстиславского княжества в составе Смоленского княжества. В 1359 году захвачен литовским князем Ольгердом и присоединён к Великому Литовскому княжеству.
Русские войска не раз осаждали Мстиславль, но не всегда удачно. В 1386 году смоленский князь Святослав осадил город, но взять его не смог. В 1654 году войска царя Алексея Михайловича взяли город, при этом замок и значительная часть его сгорела. По Андрусовскому перемирию 1667 года город вернулся в состав Речи Посполитой. В 1708 году у Мстиславля состоялась битва русских и шведских войск, где шведы потерпели поражение. В 1772 году после раздела Речи Посполитой Мстиславль вошёл в состав России. В 1812 году город был разорён во время военных действий. В 1858 году выгорело до 500 домов. К началу 20 века в городе работали кожевенный, кирпичный, пивоваренный и другие заводы, мужская и женская гимназии, больница, аптека, библиотека.
Советская власть установилась в ноябре 1917 года. С 1919 года Мстиславль входил в состав Смоленской губернии РСФСР, с 1924-ого — в составе БССР, с 1938-ого — в Могилевской области. Оккупирован немецкими войсками в июле 1941 — сентябре 1943 годов. Все еврейское население города было расстреляно в сентябре 1941 года в Кагальном рву, недалеко от Кагального колодца. После войны город был восстановлен.
Город интересен для туриста и достоин как минимум однодневного посещения. Кармелитский костёл — памятник архитектуры в стиле виленского барокко. Александро-Невский собор построен в 1870 году в ретроспективно-русском стиле. Спасо-Преображенская церковь — памятник деревянного зодчества второй половины XIX века. Архитектура Мстиславля будет интересна всем любителям старины. Историко-археологический музей тоже на хорошем уровне.
