Мосальск впервые упомянут в 1231 году. Тогда он входил в Черниговское княжество. В XIV веке значительно усилилось Литовское княжество, которое захватывало все новые земли, в том числе и Калужские. Почти целый век Мосальск входил в его состав. Лишь в 1503 году при Иване III он вошёл в состав Московского государства. Некоторое время имел оборонительное значение, но затем границы государства ушли далеко отсюда, и он стал небольшим купеческим городом.
В 1719 году вошёл в Калужскую провинцию Московской губернии, с 1776 года — уездный город Калужского наместничества, затем губернии. Город был известен своими купеческими династиями, например Мамонтовы происходят из Мосальска. С 1929 года является центром Мосальского района. Был оккупирован немецко-фашистскими войсками с 6 октября 1941 года по 8 января 1942 года. За это время погибло около 2000 мирных жителей. С тяжелыми боями город был отбит. На старом городском кладбище есть братская могила советских воинов, павших в боях за Мосальск. После войны город был восстановлен, построены новые здания, созданы предприятия.
Небольшой провинциальный город интересен и для туристов. Восстановлен Никольский собор, действует Троицкая церковь 1745 года постройки. Архитектура Мосальска интересна старинными домами в историческом центре. В городе действует Музейно-краеведческий центр «Дом Богдановых» и Мосальская картинная галерея.
