Мезень была основана в XVI веке, первое упоминание относится к 1545 году. Первым известным поселенцем был новгородский боярин Окладников с сыновьями. Слобода так и называлась — Окладникова. С 1708 по 1780 годы центр Мезенского уезда Архангелогородской губернии. В 1780 году указом Екатерины II присвоен статус города. С 1796 по 1929 год в составе Архангельской губернии. С 1937 года — в составе Архангельской области.
На протяжении веков из-за удаленности в Мезени сохранялся старинный бытовой уклад. В городе родились многие мореходы и участники полярных экспедиций. Сюда определяли в ссылку многих известных личностей. Идеолог старообрядчества протопоп Аввакум, опальный боярин А.С.Матвеев, писатель А.Серафимович, революционерка И.Арманд и многие другие отбывали тут ссылку.
В Мезени интересно побывать из-за её удаленности. Раньше в город вообще можно было добраться только местными авиалиниями из Архангельска. После постройки понтонных мостов через реки Мезень и Пёзу сюда можно спокойно доехать на машине по грейдерной дороге из Архангельска мимо Пинеги. По пути посмотреть эти холодные северные реки, леса, болота, историческую деревню Кимжу. В самом городе много старых деревянных зданий, восстановлен Богоявленский собор 1859 года постройки, есть краеведческий музей.
