Тотьма впервые упоминается в летописях в 1137 году в грамоте новгородского князя Святослава Ольговича как погост Тошма. Возможно, не это поселение было предшественником города, но точно известно,что эти места были заселены в столь давние времена. Имевшиеся поблизости большие залежи соли, которая в те времена стоила очень дорого, способствовали активному освоению территории. Множество соляных варниц действовало здесь вплоть до 18 века. Название пригорода Тотьмы Варницы говорит о прошлом этой старинной деревни.
Основанный в 1554 году Спасо-Суморин монастырь приобрёл право на беспошлинное производство и торговлю солью, после чего её добыча ещё выросла. Для защиты от набегов неприятелей была построена крепость-острог на высоком левом берегу реки Сухоны. В Смутное время крепость выдержала осаду поляков. В 17 веке был расцвет Тотьмы, потому что в то время вся торговля шла через север — Архангельск, Вологду, Тотьму и Великий Устюг, по Северо-Двинскому водному пути. Петр I трижды посещал город, интересовался работой солеваров.
Но после основания Санкт-Петербурга и выхода к Балтийскому морю значение старинного водного пути резко упало, торговля пошла по другим направлениям. А после открытия огромных запасов соли в озерах Эльтон и Баскунчак местная солепромышленность тоже постепенно сошла на нет. Но местные купцы в 18-19 веках организовали множество экспедиций в Сибирь и к берегам Северной Америки. В историю вошел знаменитый мореплаватель Кусков, основавший русский Форт-Росс на американском континенте. Музей мореходов во Входоиерусалимской церкви раскрывает эту страницу истории города, как и Дом-музей Кускова. В 18 веке были построены выдающие памятники архитектуры — храмы в стиле тотемского барокко, например собор Рождества Христова. В конце 19 — начале 20 века в городе отбывали ссылку некоторые известные революционеры — Молотов, Сталин, Луначарский.
С 1929 года Тотьма стала центром Тотемского района, с 1937 года — в Вологодской области. Крупных предприятий здесь не строили, в основном развивалась пищевая промышленность и сельское хозяйство. В городе хорошо сохранилась историческая застройка, особенно запомнятся любителям старины деревянные дома Тотьмы. Город представляет большой интерес для туристов. Многочисленные памятники архитектуры, интересные музеи, сохранившаяся историческая застройка — всё это есть в этом старинном северном городе. Это один из самых интересных городов Вологодской области.